基于片段的核磁共振篩選方法識(shí)別NSD1 SET結(jié)構(gòu)域的全新苗頭化合物
關(guān)鍵詞：nsd1 set結(jié)構(gòu)域 基于片段的核磁共振篩選 化學(xué)位移擾動(dòng) 分子對(duì)接
摘要：包含SET結(jié)構(gòu)域的核受體結(jié)合蛋白1(NSD1)是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶,它能夠特異性的甲基化組蛋白H3賴氨酸第36位(H3K36).異常表達(dá)的NSD1主要發(fā)現(xiàn)于Sotos綜合癥患者體內(nèi),但它同樣也能導(dǎo)致其他多種人類疾病的發(fā)生.目前已有靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶DOT1L和EZH2的小分子抑制劑報(bào)道,然而,靶向NSD1的化學(xué)探針分子尚未被發(fā)現(xiàn).本文使用基于片段的核磁共振(NMR)篩選方法尋找到3個(gè)以NSD1蛋白作為靶點(diǎn)的苗頭化合物,利用化學(xué)位移擾動(dòng)分析技術(shù)測(cè)定了這些化合物與NSD1的結(jié)合親和力.另外,利用分子對(duì)接方法選擇獲得苗頭化合物與NSD1蛋白的最可能的結(jié)合模型.結(jié)果顯示苗頭化合物1結(jié)合于NSD1天然底物S-腺苷酸甲硫氨酸(SAM)的結(jié)合口袋中.我們的研究成果為進(jìn)一步以結(jié)構(gòu)為指導(dǎo)的從苗頭化合物到先導(dǎo)化合物的衍化奠定了基礎(chǔ).
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