3D HepaRG聚球體模型的建立
關(guān)鍵詞：膽汁淤積 肝毒性 3d培養(yǎng) heparg細(xì)胞 hepg2細(xì)胞
摘要：目的:構(gòu)建用于體外肝毒性預(yù)測(cè)的藥物安全性評(píng)價(jià)模型。方法:對(duì)比HepG2和HepaRG研究出更合適的細(xì)胞構(gòu)建2D及3D聚球體模型。通過RT-PCR及免疫熒光檢測(cè)等技術(shù)研究2種模型基因及蛋白表達(dá)的差異;采用陰性藥物阿司匹林(aspirin,ASP)和葉酸(folic acid,FA)以及報(bào)道的具有顯著肝毒性的陽性藥物對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)、曲格列酮(troglizone,Tro)、奈法唑酮(nefazodone,Nef)、托卡朋(tolcapone,Tol)、異煙肼(isoniazid,Iso),通過CCK8實(shí)驗(yàn)及IC50值對(duì)比其優(yōu)勢(shì)。結(jié)果:HepaRG顯著優(yōu)于HepG2,其3D聚球體模型中Ⅰ/Ⅱ相藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、核受體及與膽汁淤積有關(guān)的主要酶類較2D模型明顯上調(diào)。在肝毒性預(yù)測(cè)方面,2D模型由于無法長(zhǎng)期培養(yǎng)僅能單次給藥,3D聚球體模型采用單劑量及重復(fù)給藥方式,通過IC50對(duì)比發(fā)現(xiàn)3D模型在重復(fù)給藥實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出更敏感的細(xì)胞毒性。結(jié)論:與2D細(xì)胞模型相比,3D HepaRG聚球體模型能夠更好地用于體外肝毒性測(cè)試,并且對(duì)膽汁淤積性肝毒性也具有很好的預(yù)測(cè)能力。
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