阿帕魯胺的合成方法改進(jìn)
關(guān)鍵詞：阿帕魯胺 非甾體雄激素受體抑制劑 合成改進(jìn)
摘要：2-羥基-3-三氟甲基吡啶(2)與65%硝酸、30%硫酸經(jīng)硝化得到2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(3),3和三溴氧磷在甲苯中經(jīng)溴化得到2-溴-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(4),4與氰化亞銅在DMF中反應(yīng)得到2-氰基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶(5),5經(jīng)鐵粉-乙酸體系還原得到2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶(6),上述4步產(chǎn)品的純化均采用重結(jié)晶代替柱色譜分離,4步總收率40.2%,6純度為99.3%;6與硫光氣反應(yīng)得到2-氰基-3-三氟甲基-5-異硫氰基吡啶(7),無需純化直接用于下一步。N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺(8)和1-氨基環(huán)丁烷-1-羧酸鹽酸鹽(9)在碳酸鉀-DMF體系中經(jīng)氯化亞銅催化偶聯(lián)得到1-[[3-氟-4-(甲基氨甲?；?苯基]氨基]環(huán)丁烷-1-羧酸(10),10與甲醇經(jīng)氯化氫催化得到甲酯化合物1-[[3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基]氨基]環(huán)丁烷-1-羧酸甲酯(11),避免了碘甲烷的使用,2步反應(yīng)收率74%,純度99.3%。7和11在DMSO中經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)得到阿帕魯胺,收率75%,純度99.4%,上述3步產(chǎn)品的純化均可采用重結(jié)晶方法。
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